科学家在实验室培养出胃部类器官,图片来源

作者: 今日推荐  发布:2020-03-02

作者: 唐凤 来源: 中国科学报 发布时间:2019/6/20 10:22:33 选择字号:小 中 大 迷你器官 内有乾坤 生物工程技术突破人体研究极限

迷你器官 小中见大 可用于模拟疾病、测试新药

科学家展示器官芯片。 图片来源:Kevin Monko

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■本报记者 唐凤

科学家在实验室培养出胃部类器官。图片来源:Taylor Broda

看上去就像细胞无规则聚集在一起的一个小球,在显微镜下却内有乾坤。这些实验室中培养的迷你器官有十分复杂的结构:肾脏上的微小细管、大脑皮层或肠道内的精妙褶皱。

肉眼看上去,这些比芝麻粒还小的小球似乎就是细胞无规则地聚集在一起。但将它们放到显微镜下,这些实验室中培养的迷你器官却有着十分复杂的结构:肾脏上有微小的细管,大脑皮层或肠道内有精妙的褶皱。

现在,借助3D细胞培养技术,科学家已经能够在实验室里制造出多种类器官,包括肝、胰、胃、心、肾,甚至乳腺。这些多细胞结构虽然不是真正意义上的器官,但已经成为研究人类发育和疾病的理想工具。

现在,借助3D细胞培养技术,科学家已经能够在实验室里制造出多种类器官,包括肝、胰、胃、心、肾,甚至是乳腺等等。近日,《发育》杂志以专刊的形式回顾了这一领域的最新发展,提到这些迷你器官在体外模拟疾病过程以及测试药物方面有着广泛的用途。

随着科技进步,类器官技术在生物医学研究中开辟了前沿领域。例如,该技术能对来自特定患者的细胞进行抗癌药物测试,但仍有问题需要解决,其中包括类器官的生产、控制及其微环境分析等。

类器官是真实器官的缩影吗?很难说。这些细胞球在结构上可以模仿出许多脏器内部的精细结构,不过,它们和真正的人体器官有许多不同之处,其中最重要的不同在于这些迷你器官缺乏血管系统,而血液对于人体器官的生长发育和正常功能都是必不可少的。

近日,《科学》推出特刊,对类器官的设计和应用、下一代类器官及芯片上的器官技术进行了讨论。

因此,类器官只能永远处于迷你和简单状态,科学家还无法培育出任何接近实际大小的体外器官。但他们仍从二维细胞培养迈出了一大步,现在的类器官可以模拟器官形成的最早期过程,同时可以用于研究诸如基因突变等因素如何影响正常器官的功能。

类器官的生长和发育与人体器官非常相似,但又足够小,可以放入皮氏培养皿中。类器官可以让研究人员以更真实的方式反映人体内部。但随着它们的发展,类器官可能更难控制,而这种可变性可能会对研究的精确控制性质产生影响。美国宾夕法尼亚大学生物工程系生物工程学家Dongeun Huh告诉《中国科学报》。

澳门新葡新京官方网站,如何培养一个类器官?目前的类器官培养技术主要使用干细胞,通过模拟人体发育的环境诱导干细胞分化成一个器官内不同类型的细胞,并形成器官的基本结构。但干细胞的来源对于形成的类器官有很大影响。

精妙设计

一些科研人员使用多能干细胞——包括胚胎干细胞和从体细胞诱导而成的多能干细胞,这些细胞理论上能分化成体内任何一种细胞。由于这些类器官重新制定了器官在最初数周和数月内的生长,因此它们能帮助研究人员识别这些过程中出现的“小故障”,例如导致肠道中缺乏某些重要细胞的基因突变。

虽然类器官在结构上可以模仿许多脏器内部的精细结构,不过,它们和真正的人体器官有许多不同之处,其中最重要的是缺乏血管系统,而血液对于维持人体器官的生长发育和正常功能都是必不可少的。因此,类器官只能永远处于迷你和简单状态。

“你能看到先天性缺乏在自己眼前的培养皿中发生。”美国辛辛那提儿童医院发育生物学家James Wells说。

类器官是由成体器官或多能干细胞衍生而来的多细胞结构。由于这些类器官反映了器官在最初数周和数月内的生长,因此能帮助研究人员识别这些过程中出现的小故障。

此外,这些类器官对于神经系统学研究非常有用。例如,在寨卡病毒研究中,科学家研究了病毒对于迷你大脑的影响,发现病毒能拦截并杀死神经前体细胞,从而减缓大脑发育,导致新生儿小头症的出现。

英国剑桥大学研究团队借助胎盘绒毛中的细胞培养出了迷你胎盘。这种被称为类器官的实验模型能长期存活,具有遗传稳定性,还能分泌相关蛋白质和激素,与正常的孕早期胎盘十分相似,甚至在妊娠测试中呈阳性反应。它将为研究早期妊娠打开一扇窗,帮助深入探寻妊娠失败及相关疾病发生的原因。

另外一些类器官使用了成体干细胞,通常这些分离自器官组织的干细胞能在脏器受损时帮助修复。这些细胞产生的迷你器官结构较为简单,但仍然能够被用于器官研究。通过这种方法产生的迷你肝、胃、小肠和胰等器官对于研究遗传差异对器官机能的影响和测试药物有很大帮助。

辛辛那提儿童医院发育生物学部发育生物学家James M. Wells团队及合作者,利用人类多能干细胞培育出肠管状组织,并加入生长因子,成功启动了相关基因代码,促使细胞发育形成人类结肠类器官。移植到实验鼠体内发育6~10周后,这一类器官的形态、结构、分子和细胞特性等都与人类结肠相似。

那么对于类器官的预测准确吗?在药物作用机理研究中,至少一种类器官已经证明了其价值。荷兰Hubrecht研究所干细胞生物学家Hans Clevers和同事,从囊性纤维化患者身上获取小肠细胞并培养出了迷你小肠。当对这个迷你小肠使用福泰制药公司开发的新药后,小肠黏膜的盐、水吸收功能得以恢复,也没有引起炎症反应。

你能看到先天性缺乏在自己眼前的培养皿中发生。Wells说。

不过,也有人对此表达了谨慎的看法,他们认为类器官能在多大程度上模拟真实器官尚不清楚。使用迷你大脑研究寨卡病毒的美国约翰斯:霍普金斯大学神经学家Guo-Li Ming认为,迄今为止,类器官缺乏免疫系统,因此在筛选针对病毒的药物时,无法完全复制体内的真实情况。

不过,Wells也表示,目前类器官设计面临的挑战是将细胞的复杂性以可控的方式转化为类器官,从而实现组织功能的有序组装和获取。我们一直在讨论如何通过基于工程的描述方法设计下一代类器官,以控制装配、形态形成、生长和功能等。

而且,该领域还面临另一个重大挑战:标准化。让干细胞自我组装,将形成具有各种各样形状和细胞类型的类器官。特刊上的一篇文章提出一种排列肠道细胞培养物的方法,以便制备出更统一、成熟的类器官。

用工程叙述类器官

类器官能用作器官移植吗?至少现在还不行。研究人员希望终有一天迷你器官能被植入人体,重新发育或修复器官。科学家已经成功将迷你肝脏和小肠植入小鼠体内并发育。而且,Wells等人已经使用实验室培养的组织治疗早产儿感染导致的肠道损伤。但由于无法在实验室培养更大的肠道,因此科学家在探索如何在患者腹部培养一个类器官,然后将它接入肠道。

控制类器官发生的工程学原理在于叙述工程学的共识主动性。辛辛那提儿童医院医疗中心的Takanori Takebe表示,这个概念最早出现在昆虫生物学中,用来解释群居行为,是一种间接交流的形式个体间的前后关系、环境和相互依赖的协调,受其过去行为的间接影响。

“类器官距离人体器官移植可能至少还有10年。”Wells说,但如果回到10年前,根本无法想象人们能在培养皿内长出这些迷你器官。

类器官的动态多细胞自组装需要将这种共识主动性因子转化为工程驱动力,而这并不是典型组织工程概念的共同目标。Takebe提到,科学家将这一概念解释为与历史或记忆紧密相关的自组织生物系统,即细胞群的形态发生行为不仅受到当前条件的影响,还受到之前事件的影响。

《中国科学报》 (2017-03-22 第3版 国际)

换句话说,生物的自组织来自于细胞间渐进的局部相互作用,这些细胞最初是由环境波动造成的无序系统,后来被正反馈放大。

而在生物系统中控制生物历史得益于基于多种进化工程驱动原则的整体设计策略,涉及组织工程学、合成生物学、生物制造、生物材料和计算模型等。其中,器官芯片技术是一个备受瞩目的方向。

Huh表示,尽管类器官能比芯片器官技术更准确地建模人体,但类器官会以高度可变的方式发育,令人难以进行对照控制。

芯片上的器官

Huh的研究重点是创造芯片上的器官:用人类细胞制造的特殊微型装置,模拟器官的自然细胞过程。Huh实验室设计了一些芯片,可以模拟胎盘和肺部疾病的功能。

中科院大连化学物理研究所研究员、大连理工大学教授林炳承团队,利用微流控器官芯片技术突破了人工肾模拟的限制,开发出新一代人工肾,包含肾小球、小球血管、肾小囊、肾血流、肾尿流等10种结构和功能上的仿生设计,可以完整模拟整个血液净化过程。研究人员利用该人工芯片肾在体外鉴定出顺铂可导致肾小管毒性、阿霉素导致肾小球毒性,实现了药物的体外肾毒性分型。

中科院广州生物医药与健康研究院研究员裴端卿在接受《中国科学报》采访时曾表示,器官芯片或许能够取代动物实验,成为一种颇具前景的研究手段。

而对类器官与芯片器官技术进行整合,或有助于类器官更好地应用于生物医药领域,例如对无法在人体中进行测试的场景进行测试。

我们能非常精准地用芯片器官装置控制在微环境中的细胞,并将类器官的真实生理情况与芯片器官技术的对照和复现性结合,研发出一种更先进的系统,后者能兼收并蓄两者之长。Huh说。

此外,Wells认为,下一代类器官培养还应重视整合关键细胞类型,这些细胞类型在很多器官中共享,如血管、淋巴管、神经、基质细胞和免疫细胞。在器官发生的情况下,血管细胞类型和神经细胞可以分别产生,并在胚胎器官发生期间,在接近它们正常到达的时间内被引入形成类器官。

这一方法能将血管引入大脑和肝脏的类器官,将间神经元和小胶质细胞引入大脑类器官,以及为肠道类器官提供一个功能性的肠神经胶质丛,控制其蠕动。

相关论文信息:

DOI:10.1126/science.aaw7567

DOI:10.1126/science.aaw7894

《中国科学报》 (2019-06-20 第3版 国际)

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